| 好了我们讲完了通过降低食欲起到减肥效果的药物，今天让我们讲讲通过减少能量吸收发挥作用的“尴尬胶囊”。
为什么说尴尬呢？
读者们已经在前面的故事里知道，不管是芬弗拉明还是氯卡色林，都是作用在大脑里的食欲控制中枢，起到了降低食欲减轻体重的作用。而今天我们故事的主角就要low不少：它是通过在我们的肠道里发挥作用减肥的。这样还不算完，几乎所有介绍这种药物的文章视频，都会不约而同的用“尴尬”这个词儿来形容它的副作用。至于它的尴尬到底体现在哪里，请允许笔者慢慢道来。
尴尬药物
这种尴尬药物的名字叫奥利司他（orlistat）。它是通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果的。它发挥功能的地方是——我们的小肠。
首先先重复一段初中生物课本上都有的知识。食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。这也解释了为啥吃牛肉不会让你变成牛，吃蔬菜脸不会绿，以及吃转基因食品不会被毒死。例如淀粉是由单个葡萄糖分子连结而成的聚合物分子，它在消化吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的葡萄糖分子，再由小肠肠壁细胞上专门运输葡萄糖的转运体分子运输进入细胞内。蛋白质是由20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物分子，它需要在消化吸收过程中水解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物（又叫做二肽和三肽），然后再被氨基酸转运体分子运输进入小肠细胞。糖和氨基酸分子进入人体细胞后，才会在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。
脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子，基本是一种叫做甘油三酯（triglyceride）的分子。这类分子的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子（glycerol）上面拖着三条长长的由碳原子和氢原子形成的脂肪酸链。在小肠里，甘油三酯也同样需要首先被脂肪酶切割和水解，变成游离的单个脂肪酸分子和甘油分子，再进入小肠细胞内。之后再被重新组装成甘油三酯，运往身体各处。
 食物营养的消化和吸收。如图所示，食物中的大分子物质，包括淀粉等碳水化合物、蛋白质、和脂肪，需要在消化系统中被分解为游离的小分子，例如葡萄糖等单糖、氨基酸、甘油和脂肪酸，之后才能被身体吸收和消化。（图片来自http://ipsm.hner.cn）
那么如果需要“减少身体对能量的吸收能力”，一个显而易见的办法就是破坏掉这些负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等等。这样一来食物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。今天的主角奥利司他，正是消化系统中胰脂肪酶的抑制剂。基于这个简单的原理，服用奥利司他能够减少差不多30%的食物脂肪吸收，能让三到五成的肥胖者减轻5%的体重。效果谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他相当不错的安全性，也算是为全世界的胖子们提供了一个不错的药物选择。事实上，在美国和欧洲市场，奥利司他也是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。
 奥利司他胶囊。值得注意的是在美国和欧洲，奥利司他以120毫克处方药和60毫克非处方药的胶囊制剂销售，分别冠以赛尼可（Xenical，右）和爱纤伴（Alli，左）的商品名。1998年，这个药物通过了临床试验的检验，开始在世界各地进入医疗应用，并曾经达到过每年上亿美元的销售额。顺便说一句，奥利司他有一个特别让人尴尬的特点影响了它的应用：因为能有效阻断脂肪酶降解脂肪分子，因此服用奥利司他的患者很容易出现油腻的大便无法控制的排出，弄得内裤上屎迹斑斑的“事故”。（图片来自Bloc, votre magazine d'informations）
不尴尬的科学
但是如果往深里想想，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学和智慧的支持。
暂且不提为了发明奥利司他，我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解、又是如何被吸收进入小肠。即便是假定这些背景知识是从石头里蹦出来的，仅仅是看看找寻奥利司他药物的具体努力，说起来也意味深长。
今天我们回头看，奥利司他的工作原理其实并不难理解。和甘油三酯分子一样，奥利司他也有一条长长的碳氢链。因此从某种程度上奥利司他可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为自己其实是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一口一口切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕英雄传》周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。
 奥利司他的化学结构。注意它长长的碳氢尾巴。（图片来自英文维基百科）
但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有想象中那么顺理成章了。毕竟，即便我们就是打定主意要“设计”一种模拟脂肪分子的药物，可以尝试的化学结构成千上万，我们怎么知道哪一种又高效、又稳定、又安全呢？
在我们的其他故事里已经讲到过好几个经典药物的发现史（例如胰岛素、他汀、瘦素等等），在这里就不为了奥利司他这个不怎么起眼的小药物大费唇舌了。简而言之，当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是从大量的候选分子中“筛选”药物。
在1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步的分离纯化，并从中提纯出了一个名为尼泊司他汀（lipstatin）的小分子，这是奥利司他的最初来源。
 尼泊司他汀的分离和纯化。罗氏公司的科学家们从41公斤的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀。（图片来自Weibel et al 1987 J Antibiol.）
尼泊司他汀有相当不错的脂肪酶抑制能力，而直到纯化出这个分子并解析了它的化学结构，科学家们才注意到它的长尾巴结构，并意识到它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的。但是尼泊司他汀有一个问题限制了它的药用价值：这个分子在提纯后很容易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏的科学家们运气还不错，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改他们就的到了效用类似、但是稳定得多的奥利司他。
 从图上可以看到，尼泊司他汀和奥利司他的结构高度近似。（图片来自Weibel et al 1987 J Antibiol.）
所以我们还是得说，这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大里说，它的开发原则是基于伟大的能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从中里说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解；没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能的试验成百上千的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（高通量药物筛选）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直到得到在人体中安全有效的药物。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停的运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许许多多疾病。
敬请期待下文，说说肥胖症的最后一篇：燃烧吧，脂肪君！在这个系列故事的最后，让我们离开当下，聊聊未来可能的减肥药物吧。
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